文 |《中国科学报》见习记者 赵婉婷
“如许的模子会不会太aggressive？”
2021年冬天，当李亚乔激动地与导师分享自己的试验计划时，她的导师黄亚东却有些记挂。
李亚乔想将tau及Aβ卵白异样的小鼠模子杂交，进而做药物测试。这两种卵白的异样沉积，是致使阿尔茨海默病的要害病变特性。
然而，经常使用的阿尔茨海默病模子只含一种变异，如果给小鼠同时叠加两种变异，小鼠会更懦弱，有降低试验乐成率的�：�。黄亚东清晰，若努力付诸东流，可能会给这位年青的博士生带来不小攻击。不外，李亚乔仍想尝尝。她的起点是，只有同时叠加两种病变，才最能复现人类患者的真实病理。她的设法也获得了黄亚东的撑持。
幸运的是，药物测试试验乐成了。近来，李亚乔开展的这项研究于Cell正式上线。基在真实患者的单细胞基因表达数据，她及团队从1300种已经被开发的药物中，乐成锁定了两种原本用在抗癌的药物——来曲唑及伊立替康，证明它们有望医治阿尔茨海默病。
更靠近真实患者病理的小鼠模子，是验证这两种药物疗效的要害。回忆其时的对于话，黄亚东向李亚乔坦言，她堪称“初生牛犊不怕虎”，是一名勇于考试考试、不畏惧掉败的年青科研职员。
Cell论文截图
1 旧药新用，左右开弓
人类年夜脑中，神经细胞各司其职，就像一群音乐家于交响乐团中弹奏差异的乐器。对于康健人来讲，细胞间有着完美无缺的配合，配合吹奏及谐的乐章。但对于阿尔茨海默病患者来讲，“恍如有吹奏者出了错，各人相互影响，吹奏就乱了套”，李亚乔形容道。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，会致使神经细胞的基因表达泛起繁杂的异样。传统上，药物开发只针对于驱动疾病的单个基因或者卵白质，医治效果甚微。此外，今朝经常使用的抗体药不仅疗效有限，另有会带来不小的副作用。
2019年，李亚乔于美国加州年夜学旧金山分�？舨┦可钌�。她深知，相干药物研究有许多，但不少候选药会止步在临床实验，由于于小鼠模子上乐成的药物，未必真正对于人类有用。此外，新药研发与临床实验周期非分特别漫长。
怎样另辟蹊径，更快找到真正有用的药物？李亚乔不由思索，如果能实现已经有药物的再使用，就能年夜年夜缩短研究时长，加速患者用药的进程。而且旧药已经于人群中用在其他疾病，已经堆集了一定的人群反映数据。
带着“旧药新用”的思绪，李亚乔与团队从果真的药物数据库中寻觅潜于的、可以逆转阿尔茨海默病基因表达的药物。患上益在最新的患者年夜脑神经元及神经胶质细胞的基因表达数据，他们从1300种药物中，层层筛选出可以或许转变相干基因异样的25种药物。
为进一步缩小规模，研究团队从加州年夜学医疗中央数据库调取了150万名65岁以上的人的电子病历，就春秋、性别、医治所在、服用药物类型等信息举行比对于。“基在这些真正的电子病历，咱们恍如开展了一场年夜型的模仿临床实验。”李亚乔注释。
经由历程电子病历数据撑持，李亚乔锁定了两种用在医治癌症的药物——来曲唑与伊立替康。团队分析发现，2万人于服用来曲唑后，患阿尔茨海默病的�：档土�53%；4000多人服用伊立替康后，患病�：档土�80%。他们推测，前者有助在改善神经元基因表达，后者有助在降服神经胶质细胞的功效障碍。
李亚乔于试验室
确认这两种药物后，李亚乔建设tau卵白及Aβ卵白异样的小鼠模子，举行药效验证。她开初期待一种药能有疗效就是很好的结果，没想到收成了不测之喜，两种药物配合利用的效果最佳，患病小鼠的影象获得恢复、病理学特性减缓、异样的基因表达收集被逆转。与推测相符，两种药物各自靶向一种异样的神经细胞，“左右开弓”地缓解甚至逆转阿尔茨海默病症状。
在是，团队提出了两种药物结合医治的战略。“就像是让批示针对于性地给两种神经细胞发出准确指令，资助它们找回自己的节奏，实现及谐吹奏。”李亚乔告诉《中国科学报》。
李亚乔用ChatGPT天生的示用意
2 顺遂发表
开展这项研究时期，“左右开弓”的效果，另有体现于导师对于李亚乔的影响上。
李亚乔的博士生导师、加州年夜学旧金山分校的教授Marina Sirota，是一名盘算生物学领域的学者。而来自格莱斯顿研究院的教授黄亚东于试验生物学方面经验富厚，是她的“外挂导师”。
“我的两位导师很是差异，Marina会给我极年夜的自由阐扬空间，鼓舞勉励我斗胆料想与考试考试。黄教授常日更为‘严厉’，他会于研究的年夜标的目的上进行把控，也会给我很是详细的建议。”对于李亚乔来讲，两位导师差异领域与气势派头的浸润，于她身上实现了“1+1 2”的效果。
她将基在盘算生物学的数据举行试验验证，令这项研究差异凡响。“把差异学科的气力联合起来，真的可以做出一些意想不到的研究结果。”李亚乔叹息。
Marina Sirota（左）黄亚东（中）及李亚乔
2024年12月初，李亚乔抱着试一试的立场，将论文送达至Cell。究竟，Cell更注重基础研究，而她的研究触及模仿临床的内容。
令她惊喜的是，论文很快经由历程了编纂初审，她渡过了充满期待的圣诞与新年。随后收到的审稿定见也很“友爱”，她只需增补一些文字注释，不需要做更多试验。
三个月的小修后，论文被吸收。顺遂发表的暗地里，李亚乔的过细贯串了整个研究。
好比，于小鼠试验前期预备历程中，李亚乔花了双倍的时间，两次验证杂交后小鼠的基因表达是否同时包罗Aβ及tau卵白异样。她注释：“如果试验做到一半时才发现小鼠模子有问题，只能重新再来。以是我尤其小心，于最最先就确保一切无误。”
如今，团队计划将两种药物推向临床。一般来讲，一期临床实验会于康健人群中测试药物，而他们可以直接跳过这一法式，由于这两种药早已经用在癌症患者的临床医治。李亚乔惊喜地体现，下一步会直接对于阿尔茨海默病患者举行测试，确定适合的用药剂量。
近来，李亚乔的导师另有收到了不少追求相助的邮件，希望配合推进临床医治。“这也让我意想到把文章发于顶刊的主要性。这是让更多人瞥见咱们研究结果的方式，也能给病患带来希望。”李亚乔说。
3 眼见疾病
于读博前，李亚乔曾经眼见阿尔茨海默病给患者及眷属带来的影响。
本科时，李亚乔于加州年夜学伯克利分校进修份子与细胞生物学专业。卒业后，她选择成为一位研究助理，进一步堆集试验经验。
2017年，她介入了一项阿尔茨海默病预防相干的临床课题。于这一课题中，研究者会检测阿尔茨海默病患者视网膜后神经发育的情况，试图寻觅致使疾病孕育发生的旌旗灯号。这些信息的网络，有望于不久的未来实现疾病推测。
与临床患者接触的两年中，一对于老汉妇的身影至今清楚印于李亚乔影象中。
有一天，一名丈夫带着60多岁的患病老婆前来加入这个项目。丈夫耐烦地凝听李亚乔先容课题的意义，那位紧张不安的老婆却突然起身走开。那一刻，李亚乔有些迟疑，她不知道应该让他们回家，另有是劝他们留下。只见那位丈夫有些拮据地追出去抚慰老婆，试图注释他们为何要做这个项目。
对于不少阿尔茨海默病患者来讲，原本认识的亲人已经是生疏人，相互之间很难相同，患者也经常没法作出反馈。李亚乔深深感伤熏染到，处置处罚这些拮据的突发状态，是患者眷属的一样平常。
她同时记患快盈VIII官网-上，每一当患者眷属得悉，这一课题或许有助在预防疾病时，眷属原本黯淡的眼中会闪过希望的光。“眷属都尤其愿意带患者介入检测，哪怕已经没法转变他们与至亲日趋疏远的实际，但他们仍指望看到疾病医治取患上突破。对于我来讲，我真希望有甚么措施可以马上帮到他们。”
读博后，恰是缘在如许的初心，她决议从已经有药物中寻觅突破口，加速临床进程；关注真实病患的单细胞基因表达数据；利用“aggressive”但最能模仿真实人体情况的小鼠模子……只为让患者更快用上有用的药物。
而李亚乔于本科时就明确的生物学标的目的，则与一段更早年的履历有关。于那段履历中，她也曾经是患者眷属的脚色。
李亚乔读高中时，母亲不幸得了脑癌。受疾病影响，母亲再也不是她影象中的阿谁人。
“那时我另有�。挥心芰ψ龈啵蚕Ｍ竦米手�。”母亲离世后，李亚乔于心中埋下一颗种子，她想要相识人脑究竟是怎样运作的，疾病究竟是怎样孕育发生的。
本科时期，她选修了神经科学标的目的，另有碰到了自己的爱侣。李亚乔申请博士时，也是于丈夫的建议下，选择了前沿的盘算生物学。而她的丈夫于博士卒业后建设生物公司，专注用人工智能赋能生物合成技术。两人于生物学领域的差异分支“发光发烧”，相互撑持。
李亚乔及师长教师
这篇最新论文发表之时，李亚乔于黄亚东试验室开展的博士后项目行将过半，她计划出站后继续从事药物研究，做“个性化”医疗。她注释，统一种疾病受性别、情况等因素影响，于差异人身上会有差异的基因表达。“我想为差异人群制订更精准、高效的医治方案。”
李亚乔坦言，自己的研究若能帮到一两位患者，她都市尤其开心。
相干论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.035
*图片由受访者提供
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