最新一期《天然 生物技术》发表一项由美国Arc研究所、格莱斯顿研究所及加州年夜学旧金山分�？蒲Ъ蚁嘀瓿傻闹饕峁核墙蚬こ逃氡聿谎乓糯こ塘希蟹⒊鲆恢中滦捅聿谎乓糯嘧肫教ǎ芡毙薷娜死郥细胞中多个基因，实现了对于T细胞的高效、宁静多基因调控，为突破下一代细胞疗法瓶颈提供相识决方案。
当前，以CAR-T为代表的T细胞疗法已经于血癌医治中揭示出显著疗效。这种快盈VIII官网-疗法经由历程革新患者自身的免疫细胞，使其精准辨认并捣毁癌细胞。然而，面临实体瘤时，这种疗法往往难以收效。缘故原由于在实体瘤微情况卑劣，会连续刺激T细胞，致使其功效衰竭，终极掉去战斗力。
为应答这一挑战，研究职员试牟利用CRISPR等基因编纂技术，构立功效更强的“装甲”T细胞，但传统要领于同时编纂多个基因时，常因DNA双链断裂引发细胞毒性，致使年夜量T细胞灭亡，严峻限定了可扩大性及临床运用。
这次开发的新平台基在CRISPRoff及CRISPRon技术，巧妙避开了这一难题。与传统基因编纂差异，这两种工具不切割DNA，而是经由历程表不雅遗传润色，于基因启动子区域添加或者去除了甲基化标志，从而可逆地关闭或者激活目标基因。这类方式既防止了基因组毁伤，又能实现稳定的基因表达调控。
试验注解，该平台可同时润色多达5个基因，且T细胞存活率显著高在传统要领。研究职员先容说：“只需短暂引入表不雅遗传编纂器，T细胞就能‘记着’这些指令。纵然颠末屡次破裂及重复免疫刺激，基因缄默沉静效果依然稳定维持。”他们使用这一平台构建了增强型CAR-T细胞，一方面经由历程基因工程插入靶向癌细胞的受体，另外一方面利用CRISPRoff缄默沉静RASA2基因（一种按捺T细胞活性的“份子制动器”）。
于试验室中，这些颠末两重革新的T细胞揭示出更强的恒久性及抗肿瘤能力，于屡次进犯癌细胞后仍未衰竭；而未缄默沉静RASA2基因的尺度CAR-T细胞则迅速掉去功效。于小鼠白血病模子中，增强型CAR-T细胞显著晋升了肿瘤节制效果及动物生存率。这类要领不仅晋升了T细胞的功效，另有具有体系性重编程的潜力，有望以可扩大的方式生产更高效的医治产物。
今朝，研究职员正踊跃计划后续的人体实验，信赖这项技术将推动下一代CAR-T疗法的生长，尤其是于攻克实体瘤方面，将为更多患者带来希望。
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